تبلیغات
اولین پایگاه تخصصی ژنتیک در ایران - آپوپتوز
 
اولین پایگاه تخصصی ژنتیک در ایران
پنجشنبه 2 آذر 1391 :: نویسنده : محمدرضا غفاری

آپوپتوز یک معمولا یک برنامه خودکشی سلولی است،که برای نمو و هومِؤستازی ارگانیسم چندسلولی ضروری است. خطا در کنترل آپوپتوز میتواند منجر به بیماری های جدی که حیات ارگانیسم را به خطر می اندازد. آپوپتوز از ظریق تغییرات ویژگی مورفولوژیکی پیش میرود که به فعالیت های کاسپاز وابسته است. کاسپازها ، سیستئین پروتئازهایی هستند که بطور ویژه رزیدوهای پس از آسپارتیک اسید را برش میدهند. چون کاسپازها از بین برنده ی آپوپتوز هستند، بازیگران اصلی در مرگ سلولی آپوپتوزی هستند.

در یک سطح مولکولی، اعضای ابرخانواده دامین مرگ (DD) در ساخت کمپلکس های اولیگومری سیگنالینگ برای فعالسازی کاسپاز، دخیلند. یک مدل اصلی در فعالسازی کاسپاز مونتاژ کمپلکس هاب اولیگومری سیگنالینگ در پاسخ به تحریکات داخلی یا خارجی است. در یک دید ساده شده، این کمپلکس های مولکولی بخش های مجری خود را ازطریق خودفعالسازی با تحریک مجاورت فعال میکنند، دیمریزاسیون خودپردازشی پروتئولیتیک. ابرخانواده DD نقشی حیاتی در این مونتاژ بازی میکند بوسیله شرکت در خود ارتباطی و دیگر میانکنش های پروتئین:پروتئین.

ابرخانواده DD یکی از بزرگترین و مطالعه شده ترین ابرخانواده های دامین است. در حال حاضر متشکل از 4 زیرخانواده است، زیرخانواده های DD، دامین مجری مرگ (DED)، دامین بکارگیری کاسپاز (CARD)، و دامین پیرین (PYD). DDها، DEDها، CARDها وPYDها،  هم در فعال سازی کاسپاز و هم در فرایند مرتبط فعال سازی فاکتور هسته ای kB (NFkB) دخیل هستند. پروتئین های ابر خانواده DD از لحاظ تکاملی در ارگانیسم های پرسلولی مثل پستانداران ، دروزوفیل، سینورابدیتیس الگانس محافظت شده اند. بر اساس یک آنالیز ژنومی، 32 DD، 7 DED، 28 CARD  و 19 PYD در ژنوم انسان وجود دارد. تنظیم زدایی فعالسازی کاسپاز به برخی بیماری های انسانی مربوط است. مهمتر از همه، نقص کاسپاز بواسطه ی گیرنده و مرگ سلولی زمینه ی بیماری ژنتیکی انسانی سندروم Limphoproliferative (APLS) است.  زمانیکه لنفوسیت های بیمار با APLS در آزمایشگاه کشت شوند، در مقایسه با سلولهای سالم کنترل ،به آپوپتوز مقاومند. بیشتر بیماران با APLS دارای جهش هایی در DD درون سلولی گیرنده دارند.

عملکردهای DDها، CARDها،DEDها و PYDها: سرهم کردن کمپلکس های سیگنالینگ فعال کننده کاسپاز

DDها، CARDها، DED ها و PYDها میانکنش های هوموتیپیک درمیان زیرخانواده یکسان شرکت میکنند. برخی پروتئین های درگیر در آپوپتوز شامل این دامین ها میشوند (شکل 1). برخی مثال های این کمپلکس های مهم سیگنالینگ در بخش بعد ارائه شده اند.

کمپلکس سیگنالینگ دربرگیرنده ی مرگ برای فعالسازی کاسپاز-8 وکاسپاز-10 و مهار آن بوسیله ی FLIPها:

Fas (CD95) یک عضو اصلی از گیرنده های مرگ است که یک زیرخانواده از ابرخانوادهی گیرنده فاکتور نکروز تومور (TNF) را برای میانجی گری مسیر مرگ سلولی ذاتی را میسازد. اعضای ابرخانواده TNF لیگاندها اغلب ترایمریک اند و ابرخانواده گیرنده TNF را بوسیله ی  ترایمریزاسیون گیرنده تحریک شده بوسیله لیگاند و اولیگومریزاسیون رده بالاتر فعال میکنند. نواحی درون سلولی گیرنده مرگ واجد DDها هستند. برای Fas، در فعالسازی لیگاند، DD آن پروتئین مبدل DD وابسته به Fas (FADD) را از طریق یک برهمکنش هوموتیپیک با C-terminal DD از FADD بکار میگیرد. همچنین FADD واجد یک N-terminal DD است که بصورت هوموتیپیک با DED جفت در دامین پروتئینی کاسپاز-8 یا -10 واکنش میدهد. این برهمکنش ها کمپلکس سه تایی سیگنالینگ مرگ Fas واجد (DISC)، FADD و کاسپاز-8 یا -10 را میسازد. بکارگیری پرو کاسپازها درون DISC خودپردازش پروتئولیتیک کاسپاز را آغاز میکند. این امر کاسپاز فعال -8 یا -10 را به سیتوپلاسم آزاد میکند برای برش و فعال کردن کاسپازهای مجری مثل کاسپاز-3 و -7، که منجر به وقایع آبشاری در مرگ سلولهای آپوپتوتیک میشود.

فعالسازی کاسپاز بوسیله DISC بوسیله FLIPها شروع شده است، خانواده ای از پروتئین های دوتایی سلولی و ویروسی واجد DED که با FADD واکنش میدهند. FLIPهای سلولی (c-FLIP) ایزوفرم های کوتاه و بلند را دربردارند،c-FLIP-L  و c-FLIP-S بطور قاطعی دربیان در سلولهای T تنظیم شده اند و میتوانند در تنظیم فعالسازی سلول T و مرگ آن دخیل باشند.  V-FLIPها (FLIPهای ویروسی) بنظر میرسد در مهار آپوپتوز سلولهای میزبان آلوده به ویروس دخیل بوده و در پاکس ویروس Molluscum contagiosum virus (MCV) بعنوان یک پروتئین MC159 و MC160 و در هرپس ویروس گاما حاضر باشند.

آپوپتوزوم برای فعالسازی کاسپاز-9 :

مسیر طبیعی مرگ سلولی آپوپتوزی در در یک حالت وابسته به میتوکندری در پاسخ به تحریکات درون سلولی تحریک شده است. یک پروتئینApaf-1  واجد CARD (فاکتور-1 فعال کننده آپوپتوز) سطح مرکزی کمپلکس مولکولی به نام آپوپتوزوم را برای فعالسازی کاسپاز در این مسیر، میسازد. Apaf-1 از یک N-terminal CARD، یک دامین مرکزی اولیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید(NOD) ، و یک دامین تکراری C-terminal (Trp-Asp) WD تشکیل شده است. در نشت میتوکندریایی، سیتوکروم c که در حالت عادی در فضای بین غشایی میتوکندری قرار دارد به سیتوزول رها میشود. برهمکنش سیتوکروم c با دامین تکراری  WD از Apaf-1 احتمالا ساختار Apaf-1 را باز میکند که منجر به اولیگومریزاسیون وابسته به ATP یا dATP یِ Apaf-1 برای ساخت آپوپتوزوم میشود. سپس آپوپتوزوم کاسپاز-9 را از طریق برهمکنش دامین CARD میان Apaf-1 و کاسپاز-9 بکار میگیرد.


ترجمه : محمدرضا غفاری





نوع مطلب : تقسیمات سلولی، ژنتیک، 
برچسب ها :